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Terapia adiuvante con fluoropirimidine orali più terapia endocrina per tumore mammario primario positivo al recettore degli estrogeni, HER2-negativo


Le fluoropirimidine orali, come S-1, hanno dimostrato di avere un ruolo nel controllo della progressione della malattia nel tumore mammario metastatico.
È stato esaminato il trattamento adiuvante con S-1 nei pazienti con tumore mammario primario positivo al recettore degli estrogeni ( ER ) ed HER2-negativo.

È stato condotto uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato, in 139 siti ( 137 ospedali e 2 cliniche ).
Le pazienti eleggibili erano donne di età compresa tra 20 e 75 anni con carcinoma mammario invasivo in stadio da I a IIIB diagnosticato istologicamente ( rischio di recidiva da intermedio ad alto ).

Le pazienti sono state temporaneamente registrate presso i Centri partecipanti e le biopsie o i campioni chirurgici sono stati raccolti e inviati per la valutazione patologica centrale.
Le pazienti hanno ricevuto 5 anni di terapia endocrina adiuvante standard ( modulatori selettivi del recettore degli estrogeni con o senza soppressione ovarica e inibitori dell'aromatasi ) con o senza 1 anno di S-1.
S-1 orale 80-120 mg/die è stata somministrata due volte al giorno per 14 giorni con 7 giorni di pausa.

La randomizzazione è stata fatta con sei fattori di stratificazione ( età, metastasi dei linfonodi ascellari durante l'intervento chirurgico o biopsia del linfonodo sentinella, chemioterapia preoperatoria o postoperatoria neoadiuvante o adiuvante, terapia endocrina preoperatoria, percentuale di cellule ER-positive e Centro di studio ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) invasiva, nel set completo di analisi ( tutte le pazienti assegnate in modo casuale, escluse quelle con deviazioni significative dal protocollo ).
Il set di analisi di sicurezza era costituito da tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

Sono stati riportati i risultati dell'analisi ad interim alla data di cutoff dei dati nel 2019.

Tra il 2012 e il 2016, 1.930 pazienti sono state arruolate nel set completo di analisi, 957 ( 50% ) hanno ricevuto terapia endocrina più S-1 e 973 ( 50% ) hanno ricevuto solo terapia endocrina.
Il follow-up mediano è stato di 52.2 mesi.

In tutto 155 pazienti ( 16% ) nel gruppo della sola terapia endocrina e 101 pazienti ( 11% ) nel gruppo di terapia endocrina più S-1 hanno presentato eventi di sopravvivenza libera da malattia invasiva ( hazard ratio, HR 0.63, P=0.0003 ).

Poiché l'endpoint primario è stato raggiunto durante l'analisi ad interim, lo studio è stato interrotto in anticipo.

Gli eventi avversi di grado 3 o peggiori più comuni sono stati la riduzione della conta dei neutrofili ( 72 su 954 pazienti, 8%, nel gruppo terapia endocrina più S-1 versus 7 su 970 pazienti, 1%, nel gruppo di sola terapia endocrina ), diarrea ( 18, 2%, vs nessuno ), diminuzione dei globuli bianchi ( 15, 2%, vs 2, inferiore a 1% ) e affaticamento ( 6, inferiore a 1%, vs nessuno ).

Eventi avversi gravi sono stati riportati in 9 dei 970 pazienti ( 1% ) nel gruppo di sola terapia endocrina e in 25 dei 954 pazienti ( 3% ) nel gruppo di terapia endocrina più S-1.
E' stata riscontrata una ( inferiore a 1% ) possibile morte correlata al trattamento nel gruppo di terapia endocrina più S-1 a causa di sospetta trombosi dell'arteria polmonare.

Questi dati hanno indicato che la combinazione di S-1 con terapia endocrina potrebbe rappresentare una potenziale opzione di trattamento per questo gruppo di pazienti a rischio intermedio e alto con tumore mammario primario ER-positivo, HER2-negativo. ( Xagena2021 )

Toi M et al, Lancet Oncology 2021; 22: 74-84

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