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Studio SOLAR-1: beneficio della combinazione Alpelisib e Fulvestrant nel carcinoma mammario HR+/HER2- con mutazione nel gene PIK3CA


Nello studio SOLAR-1 le pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato PIK3CA-mutato, recettore ormonale positivo ( HR+ ), HER2 negativo, hanno presentato una sopravvivenza globale ( OS ) prolungata con Alpelisib ( Piqray ) e Fulvestrant ( Faslodex ) anche se lo studio non ha superato il limite di efficacia prespecificato di O'Brien-Fleming ( P inferiore o uguale a 0.0161).

La sopravvivenza mediana globale è risultata prolungata di 7.9 mesi rispetto al solo Fulvestrant ( hazard ratio, HR=0.86; IC 95%, 0.64-1.15; P = 0.15 ) e i dati hanno inoltre suggerito un beneficio in termini di sopravvivenza in vari sottogruppi di pazienti senza nuovi segnali di sicurezza.

I risultati della valutazione conclusiva della sopravvivenza globale dello studio di fase 3 SOLAR-1, hanno mostrato che a un follow-up mediano di 30.8 mesi, la sopravvivenza mediana globale era di 39.3 mesi ( IC 95%, 34.1-44.9 ) con Alpelisib e Fulvestrant versus 31.4 mesi ( IC 95%, 26.8-41.3 ) con il solo Fulvestrant.
In totale, 169 e 172 pazienti sono stati randomizzati rispettivamente ai bracci Alpelisib e Fulvestrant, ognuno dei quali non aveva ricevuto in precedenza chemioterapia e aveva sperimentato progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un inibitore dell'aromatasi.

Gli sperimentatori hanno utilizzato un disegno sequenziale a gruppo per supportare la valutazione della sopravvivenza globale, basata su 181 decessi alla data limite del 23 aprile 2020.
A quel tempo, il 12.4% dei pazienti che ricevevano Alpelisib ( n = 169 ) era in trattamento rispetto al 4.1% dei pazienti trattati con Fulvestrant ( n = 172 ).

Oltre all'aumento di quasi 8 mesi della sopravvivenza mediana globale osservato nella coorte con mutazione nel gene PIK3CA, sono stati riscontrati miglioramenti della sopravvivenza con la duplice terapia nei pazienti con metastasi polmonari e/o epatiche e individui con PIK3CA-mutato nel DNA tumorale circolante ( ctDNA ).
La sopravvivenza mediana globale in questa sottopopolazione è risultata prolungata di 14.4 mesi con Alpelisib e Fulvestrant ( n = 84 ) rispetto al solo Fulvestrant ( n = 86 ).
In particolare, la sopravvivenza mediana globale è stata di 37.2 mesi ( IC 95%, 28.7-43.6 ) con la combinazione e di 22.8 mesi ( IC 95%, 19.0-26.8 ) con la chemioterapia ( HR, 0.68; IC 95%, 0.46-1.00 ).

Tra i pazienti con PIK3CA-mutato nel ctDNA, la sopravvivenza mediana globale ha continuato a favorire la combinazione Alpelisib e Fulvestrant.
La sopravvivenza mediana globale è stata pari a 34.4 mesi ( IC 95%, 28.7-44.9 in 92 pazienti ) e 25.2 mesi ( IC 95%, 20.7-29.6 ) in 94 pazienti, rispettivamente ( HR 0.74; IC 95%, 0.51-1.08 ).

Oltre alla sopravvivenza globale mediana superiore osservata nella coorte con mutazione PIK3CA e in due sottogruppi di pazienti, è anche emerso un miglioramento del tempo mediano alla chemioterapia ( mTTC ) con il regime a doppio farmaco ( HR 0.72; IC 95%, 0.54-0.95 ) in una analisi esplorativa post-hoc della coorte con mutazione nel gene PIK3CA.
Il tempo mediano alla chemioterapia con la combinazione Alpelisib - Fulvestrant è stato di 23.3 mesi ( IC 95%, 15.2-28.4 ) rispetto a 14.8 mesi ( IC 95%, 10.5-22.6 ) nel braccio placebo.

La sopravvivenza libera da seconda progressione ( PFS2 ) è stata valutata anche come endpoint esplorativo nella coorte PIK3CA-mutato ed è stata misurata dal momento della randomizzazione al primo caso documentato di progressione della malattia nel corso della prima nuova terapia antineoplastica sistemica iniziata dopo l'interruzione del trattamento in studio o a decesso per qualsiasi causa.
La PFS2 mediana è stata di 22.8 mesi ( IC 95%, 18.5-26.3 ) nel gruppo Alpelisib e 18.2 mesi ( IC 95%, 12.8-22.2 ) nel gruppo solo Fulvestrant ( HR 0.80; IC 95%, 0.62-1.03 ).

A un follow-up mediano di 42.4 mesi, gli eventi avversi erano in linea con quelli dei report precedenti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
In particolare, l'incidenza di iperglicemia non è aumentata con il più lungo tempo di trattamento.

I tre eventi avversi di grado 3 più comuni nel braccio Alpelisib sono stati: iperglicemia ( 33.1% ), diarrea ( 7.0% ) e diminuzione di peso ( 5.3% ).
Non sono stati osservati eventi avversi di grado 4 a parte l'iperglicemia di grado 4, che ha interessato 11 pazienti su 284.

Gli eventi avversi di grado 3 si sono verificati anche a bassa frequenza nel braccio Fulvestrant. Gli eventi di grado 3 con più alta prevalenza sono stati: affaticamento ( 1.0% ), iperglicemia ( 0.7% ) e diarrea ( 0.7% ).
L'unico evento avverso di grado 4 è stata l'iperglicemia, che ha colpito solo 1 paziente su 287 valutati per la sicurezza.

Un evento avverso di particolare interesse, eruzione cutanea, è stato osservato in 153 ( 53.9% ) e 27 ( 9.4% ) pazienti che avevano ricevuto, rispettivamente, la combinazione di Alpelisib e Fulvestrant oppure solamente Fulvestrant.
La maggior parte di questi eventi erano di grado 1 o 2. ( Xagena2020 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020

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