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Percorso PI3K/AKT/mTOR per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo mesenchimale: inibizione di mTOR in combinazione con Doxorubicina liposomiale e Bevacizumab


Il cancro al seno triplo negativo ( TNBC ) classificato per profilo di trascrizione come sottotipo mesenchimale ospita spesso aberrazioni nella fosfoinositide 3-chinasi ( PI3K ), aumentando la possibilità di utilizzare questo percorso per migliorare la risposta alla chemioterapia.

Fino al 30% dei tumori alla mammella triplo negativi, mesenchimali, può essere classificato istologicamente come carcinoma metaplastico alla mammella, un gruppo di tumori chemio-refrattari con una miscela di componenti epiteliali e mesenchimali identificabili al microscopio ottico.
Mentre i test per identificare i tumori tripli negativi di origine mesenchimale sono in fase di sviluppo, il cancro alla mammella metaplastico serve come surrogato clinicamente identificabile per valutare i potenziali regimi per il carcinoma alla mammella triplo negativo mesenchimale.

Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia della inibizione di mTOR in combinazione con Doxorubicina liposomiale ( Caelyx ) e Bevacizumab ( Avastin ) nelle pazienti con carcinoma alla mammella triplo negativo metaplastico avanzato in uno studio di fase 1 con aumento della dose ed espansione della dose presso l'MD Anderson Cancer Center ( University of Texas ).
Le pazienti sono state arruolate dal 2009 al 2014 e sono state seguite per i risultati con cut-off nel 2015.

Sono stati somministrati Doxorubicina liposomiale, Bevacizumab e gli inibitori di mTOR Temsirolimus ( Torisel ) o Everolimus ( Afinitor ) con cicli di 21 giorni.

I principali risultati sono stati le misure di sicurezza e la risposta. Se disponibile, il tessuto archiviato è stato valutato per le aberrazioni nella via PI3K.

52 donne con tumore triplo negativo metaplastico ( età media, 58 anni ) sono state trattate con Doxorubicina liposomiale, Bevacizumab e Temsirolimus ( DAT ) ( n=39 ) o Doxorubicina liposomiale, Bevacizumab ed Everolimus ( DAE ) ( n=13 ).

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 21% ( risposta completa=4, 8%; risposta parziale=7, 13% ) e 10 pazienti ( 19% ) hanno presentato malattia stabile per almeno 6 mesi, per un tasso di beneficio clinico del 40%.

Il tessuto era disponibile per le prove in 43 pazienti, e 32 ( 74% ) presentavano una aberrazione della via PI3K.

La presenza della aberrazione della via PI3K è risultata associata a un significativo miglioramento del tasso di risposta obiettiva ( 31% vs 0%; P=0.04 ), ma non al tasso di beneficio clinico ( 44% vs 45%; P maggiore di 0.99 ).

In conclusione, usando il carcinoma alla mammella triplo negativo, metaplastico, come surrogato per il tumore mesenchimale, DAT e DAE hanno presentato notevole attività tumore triplo negativo mesenchimale.
La risposta obiettiva è stata limitata alle pazienti con aberrazioni della via PI3K.
Uno studio randomizzato deve essere effettuato per testare i regimi DAT e DAE per il carcinoma alla mammella triplo negativo, metaplastico, così come per tumore non-metaplastico, mesenchimale, soprattutto quando sono identificate aberrazioni della via PI3K. ( Xagena2017 )

Basho RK et al, JAMA Oncol 2017; 3: 509-515

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