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Lurbinectedina nel cancro mammario BRCA-mutato avanzato metastatico e valutazione dei biomarcatori


Uno studio multicentrico di fase II ha valutato Lurbinectedina, un inibitore selettivo della trascrizione attiva dei geni codificanti proteine, in pazienti con cancro alla mammella metastatico.
Un sottostudio ha valutato i potenziali meccanismi di resistenza alla Lurbinectedina.

Sono stati valutati due bracci in base allo stato della linea germinale BRCA 1/2: BRCA 1/2 mutato ( braccio A; n=54 ) e non-selezionato ( BRCA 1/2 wild type o sconosciuto; braccio B; n=35 ). Lurbinectedina è stato somministrato a una dose iniziale di 7 mg e successivamente, 3.5 mg/m2 nel braccio A.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi.

Il sottostudio dei meccanismi di resistenza comprendeva il sequenziamento dell'esoma ( n=13 ) e gli esperimenti in vivo con xenotrapianti derivati ​​dal paziente ( n=11 ) da tumori mutati per BRCA 1/2.

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 41% nel braccio A e 9% nel braccio B.
Nel braccio A, la sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) è stata di 4.6 mesi e la sopravvivenza globale ( OS ) mediana è stata di 20.0 mesi.

I pazienti con mutazioni BRCA2 hanno mostrato un ORR del 61%, una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5.9 mesi e una sopravvivenza mediana globale di 26.6 mesi.

Il profilo di sicurezza è migliorato con l'aggiustamento della dose di Lurbinectedina rispetto alla superficie corporea.
Gli eventi avversi non-ematologici più comuni osservati a 3.5 mg/m2 erano nausea ( 74%; grado 3, 5% ) e affaticamento ( 74%; grado 3, 21% ).

La neutropenia è stata l'evento avverso ematologico grave più comune ( grado 3, 47%; grado 4, 10% ).

Il sequenziamento dell'esoma ha mostrato mutazioni nei geni correlati alla via di riparazione dell'escissione nucleotidica in 4 dei 7 tumori alla resistenza primaria o acquisita e in un paziente con malattia stabile a breve termine.

In vivo, la sensibilità a Cisplatino e a Lurbinectedina è stata evidenziata in xenotrapianti derivati ​​da pazienti resistenti a Lurbinectedina ( 1 su 2 ) e resistenti a Cisplatino ( 2 su 3 ).

In conclusione, la Lurbinectedina ha mostrato attività degne di nota in pazienti con mutazioni BRCA 1/2.
La risposta e la sopravvivenza sono state notevoli nei soggetti con mutazioni BRCA2.
È giustificato un ulteriore sviluppo clinico in questo sottogruppo di pazienti con tumore mammario metastatico. ( Xagena2018 )

Cruz C et al, J Clin Oncol 2018; 36: 3134-3143

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