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Combinazione a dose fissa di Pertuzumab e Trastuzumab per iniezione sottocutanea più chemioterapia nel tumore alla mammella in fase iniziale HER2-positivo: studio FeDeriCa


Una formulazione sottocutanea di Pertuzumab e Trastuzumab con Ialuronidasi umana ricombinante in un flaconcino di combinazione a dose fissa pronta per l'uso ( Pertuzumab, Trastuzumab e Ialuronidasi-zzxf; Phesgo ) è stata approvata dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense nel 2020.

E' stata riportata l'analisi primaria dello studio FeDeriCa, progettato per valutare la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza della formulazione sottocutanea a dose fissa rispetto a Pertuzumab più Trastuzumab per via endovenosa nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo nell’impostazione neoadiuvante-adiuvante.

FeDeriCa, uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, internazionale, multicentrico, di non-inferiorità, è stato condotto in 106 siti in 19 Paesi.
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con un performance status ECOG di 0 o 1, tumore mammario HER2-positivo, operabile, localmente avanzato o infiammatorio in stadio II-IIIC e una frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) del 55% o più sono state casualmente assegnate a ricevere Pertuzumab per via endovenosa ( dose di carico di 840 mg, seguita da dosi di mantenimento di 420 mg ) più Trastuzumab per via endovenosa ( dose di carico di 8 mg/kg, seguita da dosi di mantenimento di 6 mg/kg ) o dalla combinazione a dose fissa di Pertuzumab e Trastuzumab per iniezione sottocutanea ( dose di carico di 1.200 mg di Pertuzumab più 600 mg di Trastuzumab in 15 ml, seguita da 600 mg di Pertuzumab più 600 mg di dosi di mantenimento di Trastuzumab in 10 ml ), entrambi somministrati ogni 3 settimane con chemioterapia neoadiuvante.

Le pazienti sono state stratificate in base allo stato dei recettori ormonali, allo stadio clinico e al regime chemioterapico.
Lo sperimentatore ha selezionato uno dei due regimi chemioterapici standard approvati dal protocollo prima della randomizzazione.
Sono stati somministrati 4 cicli di terapia mirata a HER2 contemporaneamente al taxano.

Dopo l'intervento chirurgico, le pazienti hanno continuato la terapia mirata a HER2 per ricevere altri 14 cicli ( per un totale di 18 ).

L'endpoint primario era la non-inferiorità della concentrazione sierica minima del ciclo 7 di Pertuzumab ( C trough; cioè, concentrazione del ciclo 8 prima della dose di Pertuzumab ) all'interno della combinazione a dose fissa per l'iniezione sottocutanea rispetto a Pertuzumab endovenoso più Trastuzumab nella popolazione farmacocinetica per protocollo ( tutte le pazienti arruolate hanno aderito a criteri prestabiliti per la valutazione farmacocinetica ).
La non-inferiorità era raggiunta se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza ( IC ) al 90% del rapporto della media geometrica era 0.8 o superiore.
La popolazione di sicurezza ha incluso tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio, inclusa la chemioterapia o la terapia mirata a HER2.

L'arruolamento, la terapia neoadiuvante e la chirurgia sono state completate; il trattamento adiuvante e il follow-up sono in corso.

Tra giugno e dicembre 2018, 252 pazienti sono state assegnate in modo casuale al gruppo di infusione endovenosa e 248 al gruppo di combinazione a dose fissa.
Il rapporto medio geometrico della concentrazione sierica di Pertuzumab, C trough sottocutaneo versus C trough endovenoso, è stato pari a 1.22.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 che si sono verificati durante il trattamento neoadiuvante con terapia mirata a HER2 più chemioterapia nel 5% o più delle pazienti sono stati: neutropenia ( 34 su 252 pazienti, 13%, nel gruppo di infusione endovenosa vs 35 su 248 pazienti, 14%, nel gruppo di combinazione a dose fissa ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 31, 12%, vs 27, 11% ), neutropenia febbrile ( 14, 6%, vs 16, 6% ), diarrea ( 12, 5%, vs 17, 7% ) e diminuzione del numero di globuli bianchi ( 18, 7%, vs 9, 4% ).

Almeno un evento avverso grave correlato al trattamento è stato segnalato in 25 pazienti ( 10% ) nel gruppo di infusione endovenosa e in 26 pazienti ( 10% ) nel gruppo di combinazione a dose fissa.

Una paziente in ciascun gruppo di trattamento ha manifestato un evento avverso che ha portato alla morte ( urosepsi nel gruppo di infusione endovenosa e infarto miocardico acuto nel gruppo di combinazione a dose fissa ); nessuno dei due decessi è stato correlato alla terapia mirata a HER2.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario: la combinazione a dose fissa di Pertuzumab e Trastuzumab per iniezione sottocutanea fornisce al ciclo 7 concentrazioni di Pertuzumab sierico C trough non-inferiori a Pertuzumab endovenoso più Trastuzumab nel setting neoadiuvante con tassi di risposta totale patologica completa comparabili, fornendo supporto all’approvazione della FDA.
La sicurezza è stata simile tra i gruppi di trattamento e in linea con altri studi clinici con Pertuzumab, Trastuzumab e chemioterapia.
Il follow-up è in corso per gli esiti a lungo termine, incluse l'efficacia e la sicurezza. ( Xagena2021 )

Tan AR et al, Lancet Oncology 2021; 22: 85-97

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