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Balixafortide più Eribulina nel tumore mammario metastatico negativo a HER2


L'asse SDF-1-alfa - CXCR4 regola la funzione e il traffico di cellule immunitarie e il microambiente tumorale.
Gli antagonisti di CXCR4 hanno dimostrato di migliorare l'attività di diversi trattamenti antitumorali nei modelli preclinici.

Sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività preliminare dell'antagonista di CXCR4 Balixafortide in combinazione con la chemioterapia con Eribulina ( Halaven ) in pazienti con cancro alla mammella metastatico recidivante pesantemente pretrattato.

Uno studio di fase 1 a braccio singolo, con aumento della dose, ha arruolato pazienti in 11 siti in Spagna e negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili erano donne di età pari o superiore a 18 anni con tumore alla mammella metastatico HER2-negativo, istologicamente confermato, evidenza dell'espressione di CXCR4 delle cellule tumorali, ECOG performance status di 0 o 1, e che avevano precedentemente ricevuto da uno a tre regimi chemioterapici per il tumore mammario metastatico e almeno una terapia endocrina se presentavano malattia positiva ai recettori ormonali, a meno che non fossero considerate inadatte alla terapia endocrina.

Dopo un evento avverso fatale correlato al trattamento nella prima coorte che ha ricevuto cicli di 21 giorni di trattamento con Eribulina e Balixafortide, un emendamento del protocollo ha modificato il disegno dello studio da eseguire in due parti.
Le pazienti arruolate nella prima parte hanno ricevuto un ciclo iniziale di 28 giorni, con alcune coorti che hanno ricevuto dosi di Eribulina ridotte più Balixafortide per valutare la sicurezza e la farmacocinetica della combinazione.

La valutazione della parte 1 non ha confermato alcuna tossicità dose-limitante o interazioni Eribulina - Balixafortide, e quindi la parte 2 ha iniziato ad arruolare pazienti per ricevere Eribulina alla dose inizialmente programmata di 1.4 mg/m2 nei giorni 2 e 9 di un ciclo di 21 giorni e Balixafortide da una dose iniziale di 2 mg/kg con incrementi della dose di 0.5 o 1 mg/kg nei giorni 1-3 e 8-10 del ciclo di 21 giorni.

Entrambi i farmaci sono stati somministrati come infusioni endovenose. Tutte le pazienti dovevano ricevere un trattamento fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Gli endpoint primari erano la tossicità dose-limitante e gli eventi avversi e l'istituzione di una dose massima tollerata o dose raccomandata di fase 2 e parametri farmacocinetici
L'analisi di sicurezza è stata effettuata in tutte le pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.
L'analisi dell'attività antitumorale è stata condotta in tutte le pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo completo del trattamento di studio.

Tra il 2014 e il 2016, 56 pazienti sono state arruolate nello studio.

Non sono state confermate le tossicità dose-limitanti e non è stata raggiunta la dose massima tollerata.
La dose massima è stata stabilita come Eribulina 1.4 mg/m2 nei giorni 2 e 9, e Balixafortide 5.5 mg/kg nei giorni 1-3 e 8-10 del ciclo di 21 giorni.

Le risposte obiettive ( tutte risposte parziali ) sono state osservate in 16 pazienti su 54 ( 30% ) che erano valutabili per attività antitumorale.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni di qualsiasi grado sono stati affaticamento ( 44 su 56 pazienti, 79% ), neutropenia ( 32, 57% ), reazioni correlate all'infusione ( 27, 48% ), alopecia ( 26, 46% ), costipazione ( 26, 46% ) e nausea ( 25, 45% ).

Eventi avversi gravi si sono verificati in 21 pazienti su 56 ( 38% ), inclusa neutropenia febbrile in 5 su 56 pazienti ( 9% ), diminuzione della conta dei neutrofili in 2 pazienti ( 4% ), stitichezza in 2 pazienti ( 4% ), polmonite in 2 pazienti ( 4% ) e infezione del tratto urinario in 3 pazienti ( 5% ).

Due pazienti su 56 ( 4% ) sono deceduti durante il trattamento di studio; una per shock settico e una per polmonite.

La sicurezza e la tollerabilità di Balixafortide più Eribulina sembrano essere simili a quelle di Eribulina o Balixafortide in monoterapia e l'attività preliminare della combinazione sembra promettente nei pazienti con tumore mammario metastatico HER-negativo.
I risultati hanno indicato che Balixafortide più Eribulina ha il potenziale per fornire una nuova opzione terapeutica nelle pazienti pesantemente pretrattate con tumore al seno metastatico e richiede ulteriori indagini in studi randomizzati. ( Xagena2018 )

Pernas S et al, Lancet Oncol 2018; 19: 812-824

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