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Associazione tra polimorfismi in FCGR2A e FCGR3A e grado di beneficio del Trastuzumab nel trattamento adiuvante del cancro alla mammella ERBB2 / HER2-positivo


Modelli preclinici e studi in ambito metastatico e neoadiuvante suggeriscono che i polimorfismi a singolo nucleotide in FCGR3A e FCGR2A possano essere associati con la risposta differenziale a Trastuzumab ( Herceptin ) nel trattamento del cancro al seno ERBB2/HER2-positivo, modulando gli effetti citotossici cellulo-mediati anticorpo-dipendenti.

È stato valutato l'effetto dei polimorfismi FCGR2A e FCGR3A sull'efficacia di Trastuzumab nel trattamento adiuvante del cancro mammario ERBB2 / HER2-positivo in un'analisi retrospettiva di pazienti arruolate nello studio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ( NSABP ) B-31, uno studio di gruppo cooperativo di fase 3 condotto tra il 2000 e il 2005.

Lo studio NSABP B-31 ha randomizzato 2.119 donne con tumore alla mammella resecato chirurgicamente, ERBB2/HER2-positivo, linfonodo positivo, al trattamento con Doxorubicina e Ciclofosfamide seguito da Paclitaxel o allo stesso regime con l'aggiunta di 1 anno di Trastuzumab settimanale.
Le pazienti sono state reclutate negli Stati Uniti e in Canada e l’analisi è stata effettuata tra il 2013 e il 2016.

L'endpoint principale era la sopravvivenza libera da malattia.

La coorte genotipizzata ( n=1.251 ) somigliava all'intera coorte B-31 sulla base di variabili cliniche e grado di beneficio da Trastuzumab.

Il tempo mediano di follow-up è stato di 8.2 anni nei campioni genotipizzati.

La probabilità di sopravvivenza libera da malattia a 3, 5 e 8 anni è stata pari al 74%, 66% e 58% nelle pazienti che hanno ricevuto ACT ( Doxorubicina, Ciclofosfamide, Paclitaxel ) e 86%, 82% e 78% nelle pazienti trattate con ACTH. 

L’aggiunta di Trastuzumab ha significativamente migliorato l’esito delle pazienti ( hazard ratio, HR=0.46; P minore di 0.001 ).

L'andamento previsto per l'interazione tra polimorfismi e Trastuzumab è stato osservato per entrambi i geni, ma solo il polimorfismo FCGR3A-158 ha raggiunto la significatività statistica per l'interazione ( P minore di 0.001 ).

Come ipotizzato, le pazienti con genotipi FCB3A-158V/V o FCB3A-158V/F hanno ricavato maggiore beneficio da Trastuzumab ( HR=0.31; P minore di 0.001 ) rispetto alle pazienti omozigoti per allele di bassa affinità ( HR=0.71; P=0.05 ).

In conclusione, il polimorfismo FCGR3A-158 è predittivo dell’efficacia di Trastuzumab in una coorte di pazienti con cancro mammario ERBB2/HER2-positivo in fase precoce.
Le pazienti omozigoti per la fenilalanina in questa posizione rappresentano una parte considerevole della popolazione e, in contrasto con le analisi precedentemente riportate da studi con un disegno simile, i risultati hanno indicato che Trastuzumab può essere meno efficace in queste pazienti. ( Xagena2017 )

Gavin PG et al, JAMA Oncol 2017; 3: 335-341

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