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Trattamento neoadiuvante con Trastuzumab e Pertuzumab più Palbociclib e Fulvestrant nel carcinoma mammario ER-positivo, HER2-positivo


In ambito neoadiuvante, il blocco di HER2 più inibitore dell'aromatasi in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo e positivo al recettore degli estrogeni ( ER ) porta a una risposta patologica completa nel 21% dei pazienti.

La convergenza dei segnali HER2 e ER su RB1 suggerisce che un intervento farmacologico combinato diretto a questi obiettivi potrebbe avere un effetto sinergico.
Per testare questo approccio, è stata creata una associazione a base di Palbociclib ( Ibrance ) per bloccare RB1, Fulvestrant ( Faslodex ) per bloccare ER, e Trastuzumab ( Herceptin ) con Pertuzumab ( Parjeta ) per bloccare HER2 nei pazienti con tumore al seno ER-positivo, HER2-positivo.

NA-PHER2 è uno studio di fase 2, in aperto, effettuato in 7 Centri in Italia. I pazienti erano eleggibili per la prima coorte se avevano carcinoma mammario precedentemente non-trattato, istologicamente confermato, unilaterale, invasivo, HER2-positivo, ER-positivo ed erano adatti per la terapia neoadiuvante.

I pazienti sono stati trattati ogni 3 settimane con Trastuzumab per via endovenosa ( dose di carico di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ) e Pertuzumab per via endovenosa ( dose di carico di 840 mg nel primo ciclo e poi 420 mg ) per 6 cicli più Palbociclib orale ( 125 mg una volta al giorno per 21 giorni in un ciclo di 4 settimane ) e Fulvestrant intramuscolare ( 500 mg ) ogni 4 settimane per 5 cicli.

Gli endpoint coprimari erano un cambiamento rispetto al basale nell'espressione di Ki67 a 2 settimane di trattamento e alla chirurgia ( 16 settimane dopo il trattamento ) e cambiamenti nell'apoptosi dal basale all'intervento.
Gli endpoint secondari erano la risposta obiettiva clinica secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi e la risposta patologica completa.

Tutti i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità sono stati valutati per gli endpoint primari e secondari.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia sono stati valutati per la sicurezza.

Tra il 2015 e il 2016 sono stati arruolati 36 pazienti, di cui uno è stato ritenuto non-idoneo per lo studio e 5 sono risultati HER2-negativi all'analisi retrospettiva.
Pertanto, 35 pazienti sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza e 30 sono stati valutati per gli endpoint primari e secondari.

Al basale, l'espressione di media geometrica di Ki67 è stata 31.9 contro 4.3 alla settimana 2 ( n=25; P minore di 0.0001 ) e 12.1 al momento dell'intervento ( n=22; P=0.013 ).

La media geometrica per l'apoptosi è stata di 1.2 al basale rispetto a 0.4 ( P=0.019 ) all'intervento chirurgico.
Una risposta obiettiva clinica immediatamente prima dell'intervento è stata raggiunta da 29 pazienti su 30 ( 97% ).

All'intervento chirurgico, 8 pazienti ( 27% ) hanno presentato una risposta patologica completa nei linfonodi mammari ed ascellari.

Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti sono stati neutropenia ( 10, 29% ), diarrea ( 5, 14% ) e stomatite, aumento della alanina aminotransferasi e reazioni di ipersensibilità ( 1, 3%, per ciascun evento ).
Non sono stati registrati eventi avversi di grado 4 o eventi avversi gravi e non sono stati registrati decessi.

La combinazione di Palbociclib, Fulvestrant, Trastuzumab e Pertuzumab ha avuto un effetto significativo sull'espressione di Ki67 a 2 settimane e in chirurgia.
Il triplice targeting di ER, HER2 e RB1 nel cancro mammario HER2-positivo ed ER-positivo potrebbe essere una strategia efficace di trattamento senza chemioterapia.
Sono necessari ulteriori test clinici e una ulteriore caratterizzazione molecolare, non solo nei tumori positivi ai recettori ormonali, ma anche nei tumori senza amplificazione HER2. ( Xagena2018 )

Gianni L et al, Lancet Oncol 2018; 19: 249-256

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