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Prexasertib, un inibitore delle chinasi del checkpoint del ciclo cellulare 1 e 2, nel tumore all'ovaio sieroso di alto grado recidivante BRCA wild-type


Il carcinoma ovarico sieroso di alto grado è caratterizzato da mutazioni TP53, difetti di riparazione del DNA e instabilità genomica.
Si è ipotizzato che Prexasertib, un inibitore della chinasi del checkpoint del ciclo cellulare 1 e 2, sia attivo nella malattia BRCA-wild type.

In uno studio di fase 2 in aperto, in due stadi, sono state arruolate donne di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma all'ovaio ricorrente di alto grado sieroso o di alto grado endometrioide, misurabile.

Tutte le pazienti avevano una storia familiare negativa di cancro mammario e ovarico ereditario o stato BRCA wild-type noto, malattia misurabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1, punteggio ECOG performance status 0-2 e adeguata funzione ematologica, renale, epatica e del midollo osseo.

Le pazienti hanno ricevuto Prexasertib per via endovenosa 105 mg/m2 somministrato per 1 ora ogni 14 giorni in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

L'endpoint primario della risposta tumorale valutata dallo sperimentatore, basato sulla versione 1.1 di RECIST, è stato valutato per protocollo ( pazienti valutabili sottoposti a CT imaging al basale e che hanno partecipato ad almeno un follow-up specificato dal protocollo ) e per intention-to-treat.

Tra il 2015 e il 2016, sono state arruolate 28 donne con un'età media di 64 anni che avevano precedentemente ricevuto una mediana di 5.0 terapie sistemiche.
La maggior parte delle pazienti ( 22, 79% ) presentava una malattia refrattaria o resistente al Platino.

Tutte le donne hanno ricevuto almeno una dose di Prexasertib, ma 4 su 28 pazienti ( 14% ) non erano valutabili per la risposta RECIST.
8 pazienti su 24 ( 33% ) valutabili per protocollo hanno avuto risposte parziali. Nella popolazione intention-to-treat, 8 su 28 ( 29% ) hanno presentato risposte parziali.

I più comuni eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o 4 ( in più del 10% dei pazienti ) sono stati neutropenia in 26 su 28 pazienti ( 93% ), riduzione della conta dei globuli bianchi in 23 ( 82% ), trombocitopenia in 7 ( 25% ) e anemia in 3 ( 11% ).

Neutropenia di grado 4 è stata riportata in 22 pazienti ( 79% ) dopo la prima dose di Prexasertib ed è stata transitoria ( durata mediana 6 giorni ) ed è guarita senza il supporto del fattore di crescita in tutti i casi.
Il grave evento avverso correlato al trattamento neutropenia febbrile di grado 3 è stato riportato in 2 pazienti ( 7% ).
Una paziente è morta durante lo studio a causa della progressione del tumore.

Prexasertib ha mostrato attività clinica ed è stato tollerabile nei pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado BRCA wild-type.
Questo farmaco merita un ulteriore sviluppo in questo contesto, specialmente per le pazienti con malattia refrattaria o resistente al Platino. ( Xagena2018 )

Lee JM et al, Lancet Oncol 2018; 19: 207-215

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