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Neratinib nel tumore alla mammella in fase precoce


L'eterogeneità del tumore al seno rende impegnativo identificare terapie efficaci.
I-SPY 2, uno studio multicentrico, di fase 2, adattivo di terapia neoadiuvante per il cancro al seno ad alto rischio in stadio clinico II o III, ha valutato nuovi farmaci aggiunti alla chemioterapia standard per capire gli effetti sui tassi di risposta patologica completa ( assenza di tumore residuo nella mammella o nei linfonodi al momento dell'intervento chirurgico ).

È stata confrontata la chemioterapia neoadiuvante standard più l'inibitore della tirosin-chinasi Neratinib con il controllo.

Le donne idonee sono state classificate in base a 8 sottotipi di biomarcatori sulla base dello stato del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 ( HER2 ), stato ormone-recettore ( HR ), e rischio sulla base di un profilo di 70 geni.

Neratinib è stato valutato contro il controllo relativamente a 10 firme di biomarker ( combinazioni prospetticamente definite di sottotipi ).

L'endpoint primario era la risposta patologica completa.
I cambiamenti di volume alla risonanza magnetica seriale sono stati usati per valutare la probabilità di una tale risposta in ciascun paziente.

L’assegnazione adattativa a gruppi sperimentali all'interno di ogni sottotipo di malattia si è basata sulla probabilità bayesiana della superiorità del trattamento sul controllo.
L'arruolamento al gruppo sperimentale è stato fermato quando l’85% di probabilità bayesiana predittiva di successo in uno studio di fase 3 di conferma di terapia neoadiuvante aveva raggiunto una soglia pre-specificata per ogni firma di biomarker.
L'arruolamento è stato interrotto per futilità quando la probabilità è scesa al di sotto del 10% per ogni firma di biomarker.

Neratinib ha raggiunto la soglia di efficacia prespecificata per quanto riguarda la firma HER2-positiva, HR-negativa.

Tra le pazienti con tumore HER2-positivo, HR-negativo, il tasso stimato medio di risposta patologica completa è stato del 56% tra i 115 pazienti nel gruppo Neratinib, contro il 33% tra i 78 controlli.

La probabilità predittiva finale di successo nella fase 3 è stata del 79%.

In conclusione, Neratinib aggiunto alla terapia standard ha avuto alta probabilità di provocare più alti tassi di risposta completa patologica rispetto alla chemioterapia standard con Trastuzumab tra le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo HR-negativo. ( Xagena2016 )

Bagnall Rd et al, N Engl J Med 2016; 375: 11-22

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