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Inibizione del pathway PI3K nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metaplastico in stadio metastatico


I carcinomi mammari mesenchimali o metaplastici ( MpBCs ) sono generalmente triplo-negativi ( TNBC ), refrattari a chemioterapia e possono presentare alterazioni a carico della fosfoinositide 3-chinasi ( PI3K ); in questi casi, la terapia con farmaci inibitori di mTOR può dimostrarsi attiva.

Uno studio clinico ha valutato un campione di pazienti con tumore alla mammella mesenchimale o metaplastico, trattate con regimi a base di Temsirolimus ( Torisel ).

I campioni di tessuto tumorale prelevato dalle pazienti, quando disponibili, sono stati sottoposti ad analisi mutazionale e sono stati inoltre valutati per la perdita di PTEN.

Un totale di 23 pazienti ( una delle quali apparteneva a 2 studi separati ) sono state trattate con regimi farmacologici contenenti Temsirolimus.
Una paziente è stata trattata con Temsirolimus come singolo agente, mentre le restanti sono state trattate con Temsirolimus in combinazione con uno dei seguenti farmaci: Doxorubicina liposomiale e Bevacizumab ( DAT, n = 18 ); Doxorubicina liposomiale ( DT, n = 1 ); Paclitaxel e Bevacizumab ( TAT, n = 1); Paclitaxel ( TT, n = 1 ); Carboplatino e Bevacizumab ( CAT, n = 1 ).

Il tasso di risposta, definito come la somma delle risposte complete ( CR ) delle risposte parziali ( PR ), è stato del 25% all'interno di tutti i regimi, mentre è stato del 32% nei due regimi contenenti antracicline ( regimi DAT e DT, n = 19 ), dove sono state osservate 2 risposte complete e 4 risposte parziali.
Altre 2 pazienti hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia ( SD ) dalla durata di almeno 6 mesi ( SD totali maggiori di 6 mesi / CR/PR = 8, corrispondenti al 33% ).

Aberrazioni molecolari nel pathway mediato da PI3K sono state frequentemente rilevate, con mutazioni PIK3CA osservate nel 40% dei casi ( 6 casi su 15 ), mutazioni di PTEN osservate nel 27% dei casi ( 3 casi su 11 ) e la perdita di PTEN osservata nel 18% dei casi ( 2 casi su 11 ).

Una mutazione puntiforme nel gene NF2 ( K159fs*16 ), potenzialmente in grado di attivare la via di mTOR, è stata osservata in una paziente che ha raggiunto una risposta completa di durata superiore a 3 anni ).

Delle 8 pazienti che hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia per almeno 6 mesi, una risposta completa o una risposta parziale, tutte e 4 le pazienti di cui erano disponibili i campioni di tessuto tumorale presentavano una aberrazione molecolare attivante l'asse mTOR/PIK3CA/Akt, 2 delle quali rappresentate da mutazione di PIK3CA, 1 dalla perdita di PTEN e 1 da aberrazione di NF2.

In conclusione, il regime terapeutico a base di Doxorubicina liposomiale, Bevacizumab e Temsirolimus si è dimostrato attivo nelle pazienti con carcinoma mammario mesenchimale o metaplastico, inclusi casi di risposta completa.
Le aberrazioni molecolari in grado di attivare l'asse PI3K/Akt/mTOR sono inoltre risultate comuni nel carcinoma alla mammella mesenchimale / metaplastico. ( Xagena2015 )

Moulder S et al; Ann Oncol 2015; 26: 1346-1352

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