Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
CAPItello-291 è uno studio di fase 3 in corso in cui la combinazione di Capivasertib e Fulvestrant ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a placebo-Fulvestrant in pazienti con tumore mammario avanzato positivo al recettore ormonale ( HR+ ), HER2-negativo che hanno avuto una recidiva o una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con inibitori dell'aromatasi, sia nella popolazione complessiva che in pazienti con tumori con alterazioni di PIK3CA, AKT1 o PTEN.
Questo studio ha ulteriormente esplorato la qualità di vita correlata alla salute ( HRQOL ) riferita dai pazienti, il funzionamento, i sintomi e la tollerabilità dei sintomi in CAPItello-291.
Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 193 ospedali e centri oncologici in 19 Paesi, ha arruolato donne con qualsiasi stato di menopausa o uomini, di età maggiore o uguale a 18 anni ( età maggiore o uguale a 20 anni in Giappone ), con tumore mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-negativo che hanno avuto una recidiva o una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un inibitore dell'aromatasi, con o senza precedente terapia con inibitori della chinasi ciclina-dipendente ( CDK ) 4 o 6 [ CDK4/6 ].
I pazienti avevano un punteggio di performance ECOG/WHO di 0 o 1 e potevano aver ricevuto fino a due precedenti linee di terapia endocrina e fino a una precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando in base alla presenza o assenza di metastasi epatiche, precedente utilizzo di un inibitore di CDK4/6, sì versus no, e regione geografica, a ricevere Capivasertib orale 400 mg ( due volte al giorno per 4 giorni, seguito da 3 giorni di pausa ) più Fulvestrant intramuscolare 500 mg ( ogni 14 giorni per le prime tre iniezioni, poi ogni 28 giorni ) o placebo con dosaggio di Fulvestrant corrispondente.
Il doppio endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore, valutata sia nella popolazione complessiva che tra i pazienti con tumori con alterazioni PIK3CA, AKT1 o PTEN.
Il modulo base da 30 punti del questionario sulla qualità di vita EORTC ( QLQ-C30 ) e il modulo sul seno ( QLQ-BR23 ), la versione Patient-Reported Outcomes dei Common Terminology Criteria for Adverse Events ( PRO-CTCAE ) e i questionari Patient Global Impression of Treatment Tolerability ( PGI-TT ) sono stati utilizzati per valutare gli esiti riferiti dai pazienti.
La valutazione di EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-BR23 erano endpoint secondari e la valutazione di PRO-CTCAE e PGI-TT erano endpoint esplorativi predefiniti e questi endpoint sono oggetto di analisi in questo articolo.
I dati sono stati raccolti al basale e in punti temporali prestabiliti. Gli esiti riferiti dai pazienti sono stati analizzati in tutti i pazienti assegnati in modo casuale con una valutazione basale valutabile e almeno una valutazione post-basale valutabile.
Il cambiamento rispetto al basale è stato valutato utilizzando un modello misto con misure ripetute per EORTC QLQ-C30 e riassunto per QLQ-BR23. Il tempo al deterioramento è stato descritto utilizzando il metodo Kaplan-Meier.
Le risposte PGI-TT e PRO-CTCAE sono state riassunte a ogni ciclo di trattamento. I risultati riferiti dai pazienti non sono stati prospetticamente potenziati per il confronto statistico.
Nel periodo 2020-2021 sono stati arruolati 901 pazienti, di cui 708 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Capivasertib - Fulvestrant ( n=355 ) o placebo - Fulvestrant ( n=353 ).
L'età media dei pazienti era di 59 anni nel gruppo Capivasertib-Fulvestrant e di 58 anni nel gruppo placebo-Fulvestrant.
Al cutoff dei dati ad agosto 2022, la durata media del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti censurati era di 13.0 mesi per Capivasertib-Fulvestrant e di 12.7 mesi per placebo-Fulvestrant nella popolazione complessiva.
I punteggi EORTC QLQ-C30 sullo stato di salute globale/qualità di vita ( GHS/QOL ) sono stati mantenuti rispetto al basale ed erano simili tra i gruppi di trattamento per tutto il periodo dello studio ( differenza nella variazione media rispetto al basale di -2.5 con Capivasertib-Fulvestrant vs -5.6 con placebo-Fulvestrant; differenza di trattamento 3.1 ).
Il tempo mediano al deterioramento di EORTC QLQ-C30 GHS/QOL è stato di 24.9 mesi nel gruppo Capivasertib-Fulvestrant e di 12.0 mesi nel gruppo placebo-Fulvestrant ( hazard ratio, HR 0.70 ).
Gli hazard ratio del tempo al deterioramento per tutti i punteggi delle sottoscale EORTC QLQ-C30 e QLQ-BR23 hanno mostrato poche differenze tra i gruppi di trattamento, ad eccezione della diarrea, che è stata peggiore nel gruppo Capivasertib-Fulvestrant rispetto al gruppo placebo-Fulvestrant ( HR 2.75 ).
Nella valutazione dei sintomi PRO-CTCAE, la percentuale di pazienti che hanno segnalato feci molli e acquose frequentemente o quasi costantemente è stata del 29% più alta nel ciclo 1, giorno 15 nel gruppo Capivasertib-Fulvestrant rispetto al gruppo placebo-Fulvestrant, diminuendo nei cicli successivi.
Altri sintomi segnalati da PRO-CTCAE ( eruzione cutanea, piaghe alla bocca o alla gola, prurito alla pelle e intorpidimento o formicolio alle mani o ai piedi ) sono stati assenti o lievi nella maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi durante il trattamento.
Secondo PGI-TT, la maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi ha segnalato nessun fastidio o un po' di fastidio dagli effetti collaterali del trattamento.
Gli esiti riferiti dai pazienti partecipanti allo studio CAPItello-291 hanno dimostrato che la combinazione Capivasertib e Fulvestrant ha ritardato il tempo di deterioramento di GHS/QOL e ha mantenuto altre dimensioni di HRQOL ( tranne i sintomi di diarrea ) in modo simile a Fulvestrant.
Con l'efficacia clinica e il profilo di sicurezza gestibile, questi risultati esplorativi supportano ulteriormente il profilo positivo beneficio-rischio di Capivasertib-Fulvestrant in questa popolazione. ( Xagena2024 )
Oliveira M et al, Lancet Oncology 2024; 25: 1231-1244
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