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Buparlisib più Fulvestrant rispetto a placebo più Fulvestrant nel cancro al seno post-menopausa, positivo al recettore ormonale, HER2-negativo, avanzato


L’attivazione della via fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) è un segno distintivo del tumore al seno resistente alla terapia endocrina, positivo al recettore ormonale.
Lo studio di fase 3 BELLE-2 ha valutato l'efficacia dell’inibitore pan-PI3K Buparlisib più Fulvestrant ( Faslodex ) nelle pazienti con cancro alla mammella avanzato, comprendendo una valutazione dello stato di attivazione della via PI3K come biomarcatore del beneficio clinico.

Lo studio BELLE-2 era uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Sono state coinvolte donne in postmenopausa di età a partire da 18 anni e con tumore alla mammella istologicamente confermato, positivo al recettore ormonale e negativo al recettore del fattore di crescita epidermica ( HER2 ) [ HR+ / HER2- ], inoperabile, localmente avanzato o metastatico, con malattia progredita durante o dopo il trattamento con inibitori dell'aromatasi e che avevano ricevuto fino a una linea precedente di chemioterapia per malattia avanzata.

Le pazienti ammissibili sono state assegnate in modo casuale il giorno 15 del ciclo 1 a ricevere Buparlisib orale ( 100 mg/die ) o placebo corrispondente, più Fulvestrant intramuscolare ( 500 mg ) nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 dei successivi cicli di 28 giorni.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di attivazione del percorso PI3K ( attivato versus non-attivato versus sconosciuto ) e lo stato di malattia viscerale ( presente versus assente ).

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione locale dello sperimentatore per i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 nella popolazione totale, nelle pazienti con stato del percorso PI3K noto ( attivato o non-attivato ) e nelle pazienti percorso PI3K-attivato.

Le analisi di efficacia sono state effettuate nella popolazione intention-to-treat.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e avevano avuto almeno una valutazione della sicurezza post-basale in base al trattamento ricevuto.

Tra il 2012 e il 2014, 1.147 pazienti provenienti da 267 Centri in 29 Paesi sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Buparlisib ( n=576 ) oppure placebo e Fulvestrant ( n=571 ).

Nella popolazione totale delle pazienti ( n=1.147 ), la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 6.9 mesi nel gruppo Buparlisib rispetto a 5.0 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.78, P=0.00021 ).

Nelle pazienti con stato di PI3K conosciuto ( n=851 ), la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 6.8 mesi nel gruppo Buparlisib versus 4.5 mesi nel gruppo placebo ( HR=0.80, P=0.0033 ).
Nelle pazienti via PI3K-attivata ( n=372 ), la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 6.8 mesi nel gruppo Buparlisib rispetto a 4.0 mesi nel gruppo placebo ( HR=0.76, P unilaterale=0.014 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti nel gruppo Buparlisib rispetto al gruppo placebo sono stati: aumentati livelli di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 146 su 573 pazienti, 25%, vs 6 su 570, 1% ), aumentati livelli di aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 103, 18%, vs 16, 3% ), iperglicemia ( 88, 15%, vs 1, inferiore a 1% ) e rash ( 45, 8%, vs nessuno ).

Eventi avversi gravi sono stati riportati in 134 su 573 pazienti ( 23% ) nel gruppo Buparlisib rispetto a 90 su 570 pazienti ( 16% ) nel gruppo placebo; gli eventi avversi più comuni ( che hanno interessato il 2% o più delle pazienti ) sono stati aumentati livelli di ALT ( 17 su 573, 3%, vs 1 su 570, 1% ) e aumentati livelli di AST ( 14, 2%, vs 1, 1% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che l'inibizione di PI3K combinata con la terapia endocrina è efficace nelle donne in postmenopausa con tumore al seno avanzato endocrino-resistente, positivo al recettore dell’ormone e HER2-negativo.
L'uso di inibitori PI3K più selettivi, come l'inibitore PI3K alfa-specifico, è richiesto per migliorare ulteriormente la sicurezza e il beneficio in questo ambito.
Non saranno perseguiti ulteriori studi a causa della tossicità associata a questa combinazione. ( Xagena2017 )

Baselga J et al, Lancet Oncology 2017; 18: 904-916

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